n | Les inhibiteurs de l’autotaxine peuvent traiter la douleur et l’ostéoarthrite

Dérivés pyrimidiques pyridés ou pyrrolo-induits comme inhibiteurs de l’autotaxine pour le traitement de la douleurPatent / Numéro de demande de brevet: WO 2014/110000 A1Publication Date: 17 juillet 2014Priorité: US 61 / 751,363 et US 61 / 777,201Priorité Date: 11 janvier 2013 et 12 mars 2013Inventors : Beauchamp, TJ; Dao, Y .; Jones, S. B .; Norman, B. H .; Pfeifer, L. A.Assigné Société: Eli Lilly and Company; Cible corporelle: Inhibition de l’autotaxine Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne des dérivés de pyrido- ou pyrrolo pyrimidine représentés généralement par la formule (I). Ces composés sont des inhibiteurs de l’autotaxine et peuvent être utiles pour le traitement de la douleur neuropathique induite par une lésion nerveuse, en particulier la douleur associée à l’arthrose. L’autotaxine est une enzyme responsable de la biosynthèse de l’acide lysophosphatidique (LPA) de la lysophosphatidylcholine. LPA est un médiateur intracellulaire des lipides, qui influence plusieurs processus biologiques et biochimiques, y compris la régulation à la hausse des protéines liées à la douleur à travers LPA1, qui est l’un de ses récepteurs apparentés. L’inhibition de la biosynthèse de LPA médiée par l’autotaxine peut fournir un nouveau mécanisme pour prévenir la douleur neuropathique induite par une lésion nerveuse. La forme la plus courante d’arthropathies est l’arthrose, qui affecte plus de 20 millions d’Américains. La douleur associée à l’arthrose serait le principal symptôme menant à l’invalidité des membres inférieurs chez les patients atteints d’arthrose. Les traitements actuellement approuvés contre la douleur arthrosique peuvent être invasifs, ne pas convenir à tous les patients et perdre leur efficacité à long terme syphilis. Les inhibiteurs de l’autotaxine qui bloquent la production de LPA peuvent potentiellement offrir un traitement souhaitable pour les patients souffrant de douleurs associées à l’arthrose. Ainsi, il existe un besoin pour la découverte de nouveaux inhibiteurs de l’autotaxine tels que les composés décrits dans cette demande de brevet pour fournir des traitements efficaces contre la douleur et la douleur associées à l’OA.Approprié: Les inventeurs ont rapporté des procédures de synthèse et des structures de 25 les composés de formule (I). Les deux composés suivants sont des exemples représentatifs: Biological Assay: • Inhibition de l’autotaxine mesurée par la libération de choline • Réduction du LPA en présence de données biologiques plasmatiques humaines: Les inventeurs ont testé les résultats des deux essais ci-dessus pour les composés 1 et 2. Les données IC50 pour les deux composés sont listées dans le tableau suivant: Articles de revue récents: 1. Barbayianni E .; Magrioti V .; Moutevelis-Minakakis P .; Kokotos G.Expert Opin. Ther. Tapoter. 2013, 23 (9), 1123 et # x02013; 1132. [PubMed] 2. Albers H. M. H. G .; Ovaa H.Chem. Rev. 2012, 112 (5), 2593 et ​​# x02013; 2603. [PubMed] 3. Federico L .; Pamuklar Z .; Smyth S. S .; Morris A. J.Curr. Les cibles de la drogue 2008, 9 (8), 698 – 708. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.